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叶升课题组《科学》发文:解析细胞分裂的“生命机器”

为研发广谱抗生素提供结构信息

发布时间:2013-07-26来源:mg新闻办作者:周炜19397


    
    叶升教授(右)和课题组博士生、论文第一作者李颖。(摄影 卢绍庆)
    
    

    图片说明:GTP水解导致FtsZ原丝纤维弯曲并对细胞膜施加一个向内的收缩力
    
    
细胞分裂,一个变两个,看似简单而奥妙无穷的生命过程。在开始分裂的那一刹那,是什么力量让细胞产生“凹陷”,进而一分为二?mg游戏平台生命科学研究院叶升课题组,第一次解析了细胞分裂蛋白FtsZ所形成的原丝纤维的三维结构,找到了其中的答案,这一研究将为广谱抗生素的研发提供依据。
    
    
7月26日,美国《科学》杂志刊登了题为《FtsZ原丝纤维通过轴转机制而产生分裂力》(“FtsZ protofilaments use a hinge-opening mechanism for constrictive force generation”)研究论文。第一作者为生命科学研究院的博士生李颖。
    
    
细胞分裂时,母细胞中间会先产生一层隔膜,60多年前,科学家发现了组成这层隔膜的关键蛋白,把它命名为FtsZ。1991年,科学家进一步发现,当细胞分裂发生时,许多个FtsZ蛋白首尾相连形成原丝纤维,这些原丝纤维再相互组合,如同项链,形成一个在细胞中部围绕细胞的环状结构,科学家们称它为“收缩之环”,也叫 Z环。在Z环收缩之力的“驱动”下,母细胞向内凹陷,进而一分为二成为两个子细胞。
    
    
收缩之力来自哪里?这个问题,科学界一直有争议。如果我们在头发丝的六万分之一的尺度下观察细胞的Z环,就会看到它们主要是由FtsZ蛋白结合GTP形成的原丝纤维组成,当细胞发生分裂,GTP会分解成为GDP,并释放化学能。2008年,一项刊登在《科学》杂志上的研究结束了持续多年的争议,研究指出,正是FtsZ蛋白,将GTP水解过程中产生的化学能转化为了机械能。但是,这一转换究竟如何实现,几年来一直没有人能够解释。
    
    
“如果能解析到FtsZ蛋白原丝纤维的三维结构,其中的机制就能真相大白。”叶升教授多年来从事结构生物学的研究,在他眼中,一个个蛋白质,就是一部部大自然神秘的生物分子机器,他的研究,就是要“打开”机器,通过分析机器的结构来解释机器的功能。“每个细胞都是一个物质、能量与信息过程精巧结合的综合体,即使是最简单的细胞,也远比迄今人类设计出的任何计算机控制的智能机器更为精巧。”
    
    
正如汽车的发动机,它将汽油燃烧产生的化学能转化为机械能,从而驱动汽车前进。叶升课题组的目标就是摸透这部细胞里的“发动机”的工作原理。5年来,有一个信念支持着课题组的:“大自然是不会轻易浪费一点能量的。”
    
    
叶升课题组从结核分枝杆菌中克隆了FtsZ的基因,通过X射线衍射,课题组拍下了100多张不同角度的FtsZ蛋白晶体衍射图。再通过计算机分析,他们成功得到了FtsZ蛋白的三维结构图,第一次看到了这样的景象:GTP水解后,FtsZ原丝纤维发生了50度的弯曲。原来,FtsZ蛋白的顶端有一处非常“柔软”的部分,课题组推测,当GTP水解为GDP时, GTP的g-磷酸基团和b-磷酸基团之间的共价键断裂,由于二者都携带负电荷,它们之间会产生一个巨大的排斥力,这一排斥力能够引起FtsZ蛋白的这个柔软部分发生构象变化,从而使两个相邻的FtsZ亚基围绕一个支点发生弯曲,GTP水解的化学能就这样推动两个相邻FtsZ亚基之间发生一个相对弯曲。这个相对弯曲提供了细胞膜内陷的“原始动力”,进而引发整个Z环向内收缩。
    
    
“我们从结构生物学角度,更精确地理解了细胞分裂机制,回应并进一步解析了2008年《科学》杂志提出的观点。”叶升说,这一研究为研究新的广谱抗菌药物的提供了直接的结构信息。下一步,课题组将以FtsZ蛋白以及Z环为靶标,进行肺结核病的分子药物设计。“我们可以通过抑制FtsZ从而达到抑制细菌分裂的目的。”
    
    (周炜)
    
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